Inspirado en su homónimo de 8 bits publicado para NES en 1988, Bionic Commando presenta a Nathan Spencer, un agente del gobierno que representa la fusión definitiva de hombre y máquina. Tras destacar en un feroz conflicto, Spencer es traicionado y encarcelado con pruebas falsas por la misma gente a la que sirvió de forma incondicional.
Tres años más tarde, el día en que va a ser ejecutado por sus supuestos crímenes, explota un arma experimental en Ascension City, provocando un terremoto y una onda expansiva radiactiva que deja la ciudad en ruinas, aniquilando a su población. La inteligencia militar sugiere que una gran fuerza terrorista ha ocupado Ascension City, pero sus motivos aún permanecen inciertos. Con el terreno en ruinas y los terroristas controlando las defensas aéreas de la ciudad, al gobierno sólo le queda una opción: la reactivación de Nathan Spencer.
Bionic Commando aprovecha la potencia del hardware de última generación para explotar totalmente la mecánica que hizo único al título original. Las ruinas de Ascension City y sus alrededores proporcionan un interesante entorno de edificios altísimos, calzadas y monorraíles en desuso, profundos cañones y escenarios de pura roca que permiten a los jugadores atravesar cada zona por múltiples rutas utilizando técnicas de balanceo, rappel, escalada y andar por paredes.
Al ser un agente perfectamente entrenado, Spencer puede apuntar y eliminar a los enemigos mientras está colgado boca abajo, escalando un edificio o incluso en medio de un balanceo. A corta distancia, el brazo biónico da grandes puñetazos, mientras que a distancia puede agarrar objetos, como rocas, y lanzarlos contra los enemigos.